Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή της κίνησης που εξελίσσεται αδυσώπητα. Σταδιακά βλάπτει την ικανότητα ενός ατόμου να λειτουργήσει μέχρι που τελικά να μείνει ακίνητος και συχνά να αναπτύξει άνοια. Μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, πάνω από ένα εκατομμύριο άνθρωποι πάσχουν από τη νόσο του Πάρκινσον και τόσο τα νέα κρούσματα όσο και ο συνολικός αριθμός αυξάνονται σταθερά.
Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία για την επιβράδυνση ή την αναστολή της νόσου του Πάρκινσον. Τα διαθέσιμα φάρμακα δεν επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου και μπορούν να θεραπεύσουν μόνο ορισμένα συμπτώματα. Ωστόσο, φάρμακα που δρουν νωρίς στην ασθένεια, όπως η λεβοντόπα, τείνουν να χάνουν την αποτελεσματικότητά τους με τα χρόνια, απαιτώντας υψηλότερες δόσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε εξουθενωτικές παρενέργειες. Χωρίς να κατανοήσουν τη θεμελιώδη μοριακή αιτία της νόσου του Πάρκινσον, είναι απίθανο οι ερευνητές να μπορέσουν να αναπτύξουν ένα φάρμακο που αποτρέπει την προοδευτική επιδείνωση της νόσου στους ασθενείς.
Πολλοί παράγοντες μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη της νόσου του Πάρκινσον, τόσο περιβαλλοντικοί όσο και γενετικοί. Μέχρι πρόσφατα, τα υποκείμενα γενετικά αίτια της νόσου ήταν άγνωστα. Οι περισσότερες περιπτώσεις της νόσου του Πάρκινσον δεν είναι κληρονομικές, αλλά συμβαίνουν σποραδικά, και οι πρώτες μελέτες έδειξαν ότι μια γενετική αιτία ήταν απίθανη.
Ωστόσο, όλα στη βιολογία έχουν γενετική βάση. Ως γενετιστής και μοριακός νευροεπιστήμονας, έχω αφιερώσει την καριέρα μου στην πρόβλεψη και την πρόληψη της νόσου του Πάρκινσον. Στη πρόσφατα δημοσιευμένη έρευνά μας, η ομάδα μου και εγώ ανακαλύψαμε μια νέα γενετική παραλλαγή που σχετίζεται με τη νόσο του Πάρκινσον που ρίχνει φως στην εξελικτική προέλευση πολλών μορφών οικογενούς παρκινσονισμού και ανοίγει πόρτες για καλύτερη κατανόηση και θεραπεία της νόσου.
Γενετικοί δεσμοί και συσχετισμοί
Στα μέσα της δεκαετίας του 1990, οι ερευνητές άρχισαν να μελετούν εάν οι γενετικές διαφορές μεταξύ των ατόμων με και χωρίς Πάρκινσον θα μπορούσαν να προσδιορίσουν συγκεκριμένα γονίδια ή γενετικές παραλλαγές που προκαλούν τη νόσο. Γενικά, εγώ και άλλοι γενετιστές χρησιμοποιούμε δύο προσεγγίσεις για να χαρτογραφήσουμε το γενετικό σχέδιο της νόσου του Πάρκινσον: ανάλυση σύνδεσης και μελέτες συσχέτισης.
Η ανάλυση σύνδεσης εστιάζει σε σπάνιες οικογένειες στις οποίες κληρονομείται ο παρκινσονισμός ή οι νευρολογικές ασθένειες με συμπτώματα παρόμοια με τη νόσο του Πάρκινσον. Αυτή η τεχνική αναζητά περιπτώσεις όπου μια εκδοχή του γονιδίου που προκαλεί νόσο και η νόσος του Πάρκινσον φαίνεται να κληρονομούνται στο ίδιο άτομο. Αυτό απαιτεί πληροφορίες σχετικά με το οικογενειακό σας δέντρο, κλινικά δεδομένα και δείγματα DNA. Η προώθηση νέων γενετικών ανακαλύψεων απαιτεί σχετικά λίγες οικογένειες, όπως εκείνες με περισσότερους από δύο ζωντανούς πληγέντες συγγενείς, πρόθυμες να συμμετάσχουν.
Η «σύνδεση» μεταξύ μιας παθογόνου γενετικής παραλλαγής και της ανάπτυξης ασθένειας είναι τόσο σημαντική που μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για μια διάγνωση. Έχει επίσης γίνει η βάση πολλών εργαστηριακών μοντέλων που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη των συνεπειών της γονιδιακής δυσλειτουργίας και του τρόπου διόρθωσής της. Οι μελέτες σύνδεσης, όπως αυτή που δημοσιεύσαμε η ομάδα μου και εγώ, έχουν εντοπίσει παθογόνες μεταλλάξεις σε περισσότερα από 20 γονίδια. Αξίζει να σημειωθεί ότι πολλοί ασθενείς σε οικογένειες με Παρκινσονισμό έχουν συμπτώματα που δεν διακρίνονται από την τυπική νόσο του Πάρκινσον όψιμης έναρξης. Ωστόσο, η αιτία του κληρονομικού παρκινσονισμού, που συνήθως επηρεάζει άτομα με πρώιμη έναρξη της νόσου, μπορεί να μην είναι η αιτία της νόσου του Πάρκινσον στο γενικό πληθυσμό.
Αντίθετα, μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) συγκρίνουν γενετικά δεδομένα από ασθενείς με Πάρκινσον με άσχετα άτομα ίδιας ηλικίας, φύλου και εθνικότητας που δεν έχουν τη νόσο. Συνήθως, αυτό περιλαμβάνει την αξιολόγηση του πόσο συχνά εμφανίζονται πάνω από 2 εκατομμύρια κοινές παραλλαγές γονιδίων και στις δύο ομάδες. Επειδή αυτές οι μελέτες απαιτούν την ανάλυση τόσων πολλών γενετικών παραλλαγών, οι ερευνητές πρέπει να συλλέξουν κλινικά δεδομένα και δείγματα DNA από περισσότερα από 100.000 άτομα.
Αν και δαπανηρά και χρονοβόρα, τα αποτελέσματα των μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα είναι ευρέως εφαρμόσιμα. Συνδυάζοντας τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες, εντοπίστηκαν πολλές θέσεις στο γονιδίωμα που συμβάλλουν στον κίνδυνο εμφάνισης Πάρκινσον. Υπάρχουν επί του παρόντος πάνω από 92 θέσεις στο γονιδίωμα που περιέχουν περίπου 350 γονίδια που μπορεί να εμπλέκονται στη νόσο. Ωστόσο, οι τοποθεσίες GWAS μπορούν να ληφθούν υπόψη μόνο στο σύνολό τους. Τα μεμονωμένα αποτελέσματα δεν είναι χρήσιμα για τη διάγνωση ή τη μοντελοποίηση της νόσου, επειδή η συμβολή αυτών των μεμονωμένων γονιδίων στον κίνδυνο ασθένειας είναι τόσο μικρή.
Συνολικά, «συνδεδεμένες» και «σχετιζόμενες» ανακαλύψεις υποδηλώνουν ότι μια σειρά από μοριακές οδούς εμπλέκονται στη νόσο του Πάρκινσον. Κάθε αναγνωρισμένο γονίδιο και οι πρωτεΐνες που κωδικοποιεί μπορούν τυπικά να έχουν περισσότερα από ένα αποτελέσματα. Οι λειτουργίες κάθε γονιδίου και πρωτεΐνης μπορεί επίσης να ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου. Το ερώτημα είναι ποιες παραλλαγές γονιδίων, λειτουργίες και μονοπάτια σηματοδότησης σχετίζονται περισσότερο με τη νόσο του Πάρκινσον. Πώς αντιλαμβάνονται οι ερευνητές αυτά τα δεδομένα;
Γονίδια της νόσου του Πάρκινσον
Χρησιμοποιώντας ανάλυση σύνδεσης, η ομάδα μου και εγώ εντοπίσαμε μια νέα γενετική μετάλλαξη για τη νόσο του Πάρκινσον που ονομάζεται RAB32 Ser71Arg. Αυτή η μετάλλαξη έχει συνδεθεί με τον παρκινσονισμό σε τρεις οικογένειες και βρέθηκε σε άλλα 13 άτομα σε πολλές χώρες, όπως ο Καναδάς, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Πολωνία, η Τουρκία, η Τυνησία, οι Ηνωμένες Πολιτείες και το Ηνωμένο Βασίλειο
Αν και τα επηρεαζόμενα άτομα και οικογένειες προέρχονται από πολλά μέρη του κόσμου, μοιράζονται ένα πανομοιότυπο τμήμα του χρωμοσώματος 6 που περιέχει RAB32 Ser71Arg. Αυτό υποδηλώνει ότι όλοι αυτοί οι ασθενείς σχετίζονται με το ίδιο άτομο. Ως προς την καταγωγή τους, είναι μακρινά ξαδέρφια. Υποδηλώνει επίσης ότι υπάρχουν πολλά περισσότερα ξαδέρφια που πρέπει να εντοπιστούν.
Μετά από περαιτέρω ανάλυση, βρήκαμε ότι το RAB32 Ser71Arg αλληλεπιδρά με αρκετές πρωτεΐνες που προηγουμένως σχετίζονταν με πρώιμο και όψιμο παρκινσονισμό καθώς και με τη μη οικογενή νόσο του Πάρκινσον. Η παραλλαγή RAB32-Ser71Arg προκαλεί επίσης παρόμοια δυσλειτουργία εντός των κυττάρων.
Μαζί, οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά τα συνδεδεμένα γονίδια βελτιστοποιούν τα επίπεδα του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη. Η ντοπαμίνη χάνεται στη νόσο του Πάρκινσον καθώς τα κύτταρα που την παράγουν σταδιακά πεθαίνουν. Μαζί, αυτά τα συνδεδεμένα γονίδια και οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούν ρυθμίζουν συγκεκριμένες διαδικασίες αυτοφαγίας. Επιπλέον, αυτές οι κωδικοποιημένες πρωτεΐνες επιτρέπουν την ανοσία εντός των κυττάρων.
Τέτοια συνδεδεμένα γονίδια υποστηρίζουν την ιδέα ότι αυτές οι αιτίες του κληρονομικού παρκινσονισμού έχουν εξελιχθεί για να βελτιώσουν την επιβίωση στην πρώιμη ζωή, ενισχύοντας την ανοσολογική απόκριση στα παθογόνα. Το RAB32 Ser71Arg προτείνει πώς και γιατί έχουν προκύψει πολλές μεταλλάξεις, αν και δημιουργούν ένα ευαίσθητο γενετικό υπόβαθρο για τη νόσο του Πάρκινσον αργότερα στη ζωή.
Το RAB32 Ser71Arg είναι το πρώτο συνδεδεμένο γονίδιο που εντόπισαν οι ερευνητές, συνδέοντας άμεσα τις κουκκίδες μεταξύ προηγούμενων συνδεδεμένων ανακαλύψεων. Οι κωδικοποιημένες πρωτεΐνες συνδυάζουν τρεις σημαντικές λειτουργίες του κυττάρου: αυτοφαγία, ανοσία και μιτοχονδριακή λειτουργία. Ενώ η αυτοφαγία απελευθερώνει ενέργεια που αποθηκεύεται στα απόβλητα του κυττάρου, αυτό πρέπει να συντονιστεί με ένα άλλο εξειδικευμένο συστατικό εντός του κυττάρου, τα μιτοχόνδρια, τα οποία είναι ο κύριος προμηθευτής ενέργειας. Τα μιτοχόνδρια βοηθούν επίσης στον έλεγχο της κυτταρικής ανοσίας επειδή εξελίχθηκαν από βακτήρια που το ανοσοποιητικό σύστημα του κυττάρου αναγνωρίζει ως «εαυτό» και όχι ως εισβολέα παθογόνου που πρέπει να καταστραφεί.
Εντοπισμός λεπτών γενετικών διαφορών
Η ανακάλυψη του μοριακού σχεδίου για την οικογενή νόσο του Πάρκινσον είναι το πρώτο βήμα προς την αντιμετώπιση των ελαττωματικών μηχανισμών πίσω από τη νόσο. Όπως το εγχειρίδιο κατόχου για τον κινητήρα του αυτοκινήτου σας, παρέχει πρακτικές οδηγίες σχετικά με το τι πρέπει να ελέγξετε εάν ο κινητήρας παρουσιάζει βλάβη.
Ακριβώς όπως κάθε μάρκα κινητήρα διαφέρει με λεπτούς τρόπους, η γενετική ευαισθησία κάθε ατόμου στη μη οικογενή νόσο του Πάρκινσον είναι διαφορετική. Ωστόσο, με την ανάλυση γενετικών δεδομένων, μπορούν πλέον να εντοπιστούν τύποι δυσλειτουργίας στο κύτταρο που είναι χαρακτηριστικά της νόσου του Πάρκινσον. Αυτό θα βοηθήσει τους ερευνητές να εντοπίσουν περιβαλλοντικούς παράγοντες που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης Πάρκινσον, καθώς και να βρουν φάρμακα που μπορούν να βοηθήσουν στην προστασία από τη νόσο.
Απαιτούνται περισσότεροι ασθενείς και οικογένειες για να συμμετάσχουν στη γενετική έρευνα για την εύρεση πρόσθετων συστατικών της νόσου του Πάρκινσον. Το γονιδίωμα κάθε ατόμου έχει περίπου 27 εκατομμύρια παραλλαγές από τα 6 δισεκατομμύρια δομικά στοιχεία που αποτελούν τα γονίδιά του. Υπάρχουν πολλά άλλα γενετικά συστατικά για τη νόσο του Πάρκινσον που δεν έχουν ακόμη βρεθεί.
Όπως δείχνει η ανακάλυψή μας, κάθε νέο γονίδιο που εντοπίζουν οι ερευνητές μπορεί να βελτιώσει θεμελιωδώς την ικανότητά μας να προβλέψουμε και να αποτρέψουμε τη νόσο του Πάρκινσον.
Αυτό το άρθρο αναδημοσιεύτηκε από το The Conversation, έναν μη κερδοσκοπικό, ανεξάρτητο ειδησεογραφικό οργανισμό που σας φέρνει γεγονότα και αξιόπιστες αναλύσεις για να σας βοηθήσει να κατανοήσετε τον περίπλοκο κόσμο μας. Το έγραψε ο: Matthew Farrer, Πανεπιστήμιο της Φλόριντα
Διαβάστε περισσότερα:
Ο Matthew Farrer κατέχει διπλώματα ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ που σχετίζονται με μεταλλάξεις LRRK2 και σχετικά μοντέλα ποντικών (8409809 και 8455243) και μεθόδους για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών (20110092565). Προηγουμένως έλαβε υποστήριξη από το Mayo Foundation, GlaxoSmithKline και NIH (NINDS P50 NS40256; NINDS R21 NS064885; 2005-2009), το πρόγραμμα Canada Excellence Research Chairs (CIHR/IRSC 275675, 2010-1), the West Foundation Fox Foundation. Το έργο του αναγνωρίστηκε επίσης από τον Δρ. Don Rix BC Leadership Chair in Genetic Medicine (2011-2019) και πρόσφατα υποστηρίχθηκε από την Lee and Lauren Fixel Chair (2019-2024).