Το AlphaFold 3, που αποκαλύφθηκε στον κόσμο στις 9 Μαΐου, είναι η πιο πρόσφατη έκδοση ενός αλγορίθμου που έχει σχεδιαστεί για να προβλέπει τις δομές των πρωτεϊνών – ζωτικών μορίων που χρησιμοποιούνται από όλη τη ζωή – με βάση τον «κώδικα οδηγιών» στα δομικά στοιχεία τους.
Η πρόβλεψη των πρωτεϊνικών δομών και ο τρόπος που αλληλεπιδρούν με άλλα μόρια είναι ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα στη βιολογία. Αλλά ο προγραμματιστής AI Google DeepMind έχει σημειώσει κάποια πρόοδο στην επίλυση αυτού του προβλήματος τα τελευταία χρόνια. Αυτή η νέα έκδοση του συστήματος AI προσφέρει βελτιωμένα χαρακτηριστικά και ακρίβεια σε σύγκριση με τους προκατόχους του.
Όπως και η επόμενη έκδοση μιας σειράς βιντεοπαιχνιδιών, οι δομικοί βιολόγοι – και πιο πρόσφατα, οι χημικοί – περιμένουν με ανυπομονησία να δουν τι μπορεί να κάνει. Το DNA είναι ευρέως κατανοητό ως το εγχειρίδιο για έναν ζωντανό οργανισμό, αλλά στα κύτταρά μας, οι πρωτεΐνες είναι τα μόρια που στην πραγματικότητα κάνουν το μεγαλύτερο μέρος της δουλειάς.
Είναι πρωτεΐνες που επιτρέπουν στα κύτταρα μας να αντιλαμβάνονται τον έξω κόσμο, να ενσωματώνουν πληροφορίες από διαφορετικά σήματα, να σχηματίζουν νέα μόρια μέσα στο κύτταρο και να αποφασίζουν αν θα αναπτυχθούν ή θα σταματήσουν να αναπτύσσονται.
Είναι επίσης πρωτεΐνες που επιτρέπουν στο σώμα να διακρίνει τους ξένους εισβολείς (βακτήρια, ιούς) και τον εαυτό του. Και είναι οι πρωτεΐνες που είναι ο στόχος των περισσότερων από τα φάρμακα που παίρνετε εσείς ή εγώ για τη θεραπεία ασθενειών.
Πρωτεΐνη Lego
Γιατί είναι σημαντική η δομή της πρωτεΐνης; Οι πρωτεΐνες είναι μεγάλα μόρια που αποτελούνται από χιλιάδες άτομα με πολύ συγκεκριμένη σειρά. Η σειρά αυτών των ατόμων και ο τρόπος με τον οποίο είναι διατεταγμένα σε τρισδιάστατο χώρο είναι ζωτικής σημασίας για μια πρωτεΐνη να εκπληρώσει τη βιολογική της λειτουργία.
Αυτή η ίδια τρισδιάστατη διάταξη καθορίζει επίσης τον τρόπο με τον οποίο ένα μόριο φαρμάκου συνδέεται με τον πρωτεϊνικό στόχο του και αντιμετωπίζει ασθένειες.
Φανταστείτε να έχετε ένα σετ Lego όπου τα τουβλάκια δεν βασίζονται σε κυβοειδή αλλά μπορούν να έχουν οποιοδήποτε σχήμα. Για να χωρέσουν δύο τούβλα μαζί σε αυτό το σετ, κάθε τούβλο πρέπει να ταιριάζει άνετα μεταξύ τους και να μην έχει τρύπες. Αλλά αυτό δεν αρκεί – τα δύο τούβλα πρέπει επίσης να έχουν τον σωστό συνδυασμό εξογκωμάτων και οπών, ώστε τα τούβλα να παραμένουν στη θέση τους.
Ο σχεδιασμός ενός νέου μορίου φαρμάκου είναι λίγο σαν να παίζεις με αυτό το νέο σετ Lego. Κάποιος έχει ήδη κατασκευάσει ένα γιγάντιο μοντέλο (ο πρωτεϊνικός στόχος που βρίσκεται στα κύτταρά μας) και η δουλειά του χημικού στην ανάπτυξη φαρμάκων είναι να χρησιμοποιήσει την εργαλειοθήκη του για να συγκεντρώσει μια χούφτα δομικά στοιχεία που συνδέονται με ένα συγκεκριμένο μέρος της πρωτεΐνης – με βιολογικούς όρους Σεβασμός – αποτρέψτε την εκτέλεση της κανονικής του λειτουργίας.
Τι κάνει το AlphaFold; Με βάση την ακριβή γνώση για το ποια άτομα βρίσκονται σε μια πρωτεΐνη, πώς αυτά τα άτομα έχουν εξελιχθεί διαφορετικά σε διαφορετικά είδη και πώς μοιάζουν με άλλες πρωτεϊνικές δομές, το AlphaFold είναι πολύ ικανό να προβλέψει την τρισδιάστατη δομή οποιασδήποτε πρωτεΐνης.
Το AlphaFold 3, η τελευταία έκδοση, έχει διευρυμένες δυνατότητες για μοντελοποίηση νουκλεϊκών οξέων, όπως κομμάτια DNA. Μπορεί επίσης να προβλέψει το σχήμα των πρωτεϊνών που έχουν τροποποιηθεί με χημικές ομάδες που μπορούν να ενεργοποιήσουν ή να απενεργοποιήσουν την πρωτεΐνη ή με μόρια σακχάρου. Αυτό δίνει στους επιστήμονες περισσότερα από ένα μεγαλύτερο, πιο πολύχρωμο σετ Lego για να παίξουν. Αυτό σημαίνει ότι μπορούν να αναπτύξουν πιο λεπτομερή μοντέλα για την ανάγνωση και τη διόρθωση του γενετικού κώδικα και των κυτταρικών μηχανισμών ελέγχου.
Αυτό είναι σημαντικό για την κατανόηση των διαδικασιών της νόσου σε μοριακό επίπεδο και για την ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν πρωτεΐνες των οποίων ο βιολογικός ρόλος είναι να ρυθμίζουν ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται. Η νέα έκδοση του AlphaFold προβλέπει επίσης τα αντισώματα με μεγαλύτερη ακρίβεια από τις προηγούμενες εκδόσεις.
Τα αντισώματα είναι σημαντικές πρωτεΐνες από μόνα τους στη βιολογία και αποτελούν σημαντικό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος. Χρησιμοποιούνται επίσης ως βιολογικά φάρμακα όπως το trastuzumab για τον καρκίνο του μαστού και το infliximab για ασθένειες όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.
Η τελευταία έκδοση του AlphaFold μπορεί να προβλέψει τη δομή των πρωτεϊνών που συνδέονται με μικρά μόρια που μοιάζουν με φάρμακα. Οι χημικοί στην ανάπτυξη φαρμάκων μπορούν να προβλέψουν τον τρόπο με τον οποίο ένα πιθανό φάρμακο θα συνδεθεί με την πρωτεΐνη-στόχο του, όταν η τρισδιάστατη δομή του στόχου έχει εντοπιστεί μέσω πειραμάτων. Το μειονέκτημα είναι ότι αυτή η διαδικασία μπορεί να διαρκέσει μήνες ή και χρόνια.
Η πρόβλεψη του τρόπου με τον οποίο πιθανά φάρμακα και πρωτεϊνικοί στόχοι συνδέονται μεταξύ τους βοηθά στην απόφαση ποια πιθανά φάρμακα θα συντεθούν και θα δοκιμαστούν στο εργαστήριο. Όχι μόνο μπορεί το AlphaFold 3 να προβλέψει τη δέσμευση φαρμάκου απουσία μιας πειραματικά αναγνωρισμένης δομής πρωτεΐνης, αλλά σε δοκιμές ξεπέρασε επίσης τις υπάρχουσες προβλέψεις λογισμικού, ακόμη και όταν η δομή στόχος και η θέση δέσμευσης φαρμάκου ήταν γνωστά.
Αυτά τα νέα χαρακτηριστικά κάνουν το AlphaFold 3 μια συναρπαστική προσθήκη στο ρεπερτόριο των εργαλείων για την ανακάλυψη νέων θεραπευτικών φαρμάκων. Πιο ακριβείς προβλέψεις θα επιτρέψουν τη λήψη καλύτερων αποφάσεων σχετικά με τα πιθανά φάρμακα που θα δοκιμαστούν στο εργαστήριο (και ποια είναι απίθανο να είναι αποτελεσματικά).
χρόνο και χρήμα
Αυτό εξοικονομεί χρόνο και χρήμα. Το AlphaFold 3 προσφέρει επίσης τη δυνατότητα να γίνονται προβλέψεις σχετικά με τη δέσμευση φαρμάκων σε τροποποιημένες μορφές του πρωτεϊνικού στόχου που είναι βιολογικά σχετικές αλλά επί του παρόντος είναι δύσκολο –ή αδύνατο– να επιτευχθούν με το υπάρχον λογισμικό. Παραδείγματα αυτού είναι πρωτεΐνες τροποποιημένες από χημικές ομάδες όπως φωσφορικά άλατα ή σάκχαρα.
Φυσικά, όπως με κάθε νέο πιθανό φάρμακο, απαιτείται πάντα εκτενής πειραματικός έλεγχος για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα – συμπεριλαμβανομένων των εθελοντών – πριν από την έγκριση ως εγκεκριμένου φαρμάκου.
Το AlphaFold 3 έχει ορισμένους περιορισμούς. Όπως και οι προκάτοχοί του, είναι ανεπαρκώς ικανό να προβλέψει τη συμπεριφορά περιοχών πρωτεΐνης που δεν έχουν στερεή ή διατεταγμένη δομή. Δεν είναι σε θέση να προβλέψει πολλαπλές διαμορφώσεις μιας πρωτεΐνης (η οποία μπορεί να αλλάξει σχήμα λόγω της δέσμευσης του φαρμάκου ή ως μέρος της κανονικής βιολογίας της) και δεν μπορεί να προβλέψει τη δυναμική της πρωτεΐνης.
Μπορεί επίσης να κάνει κάποια ελαφρώς ενοχλητικά χημικά λάθη, όπως η διάταξη ατόμων το ένα πάνω στο άλλο (φυσικά αδύνατη) ή η αντικατάσταση ορισμένων λεπτομερειών μιας δομής με εικόνες καθρέφτη (βιολογικά ή χημικά αδύνατη).
Ένας πιο σημαντικός περιορισμός είναι ότι ο κώδικας δεν θα είναι διαθέσιμος – τουλάχιστον προς το παρόν – και ως εκ τούτου πρέπει να χρησιμοποιείται στον διακομιστή DeepMind σε καθαρά μη εμπορική βάση. Αν και αυτό δεν θα αποτρέψει πολλούς ακαδημαϊκούς χρήστες, θα περιορίσει τον ενθουσιασμό των ειδικών μοντελιστών, των βιοτεχνολόγων και πολλών εφαρμογών ανακάλυψης φαρμάκων.
Ωστόσο, η κυκλοφορία του AlphaFold 3 είναι βέβαιο ότι θα εμπνεύσει ένα νέο κύμα δημιουργικότητας τόσο στην ανακάλυψη φαρμάκων όσο και στη δομική βιολογία ευρύτερα – και ήδη ανυπομονούμε για το AlphaFold 4.
Αυτό το άρθρο αναδημοσιεύεται από το The Conversation με άδεια Creative Commons. Διαβάστε το αρχικό άρθρο.
Οι συγγραφείς δεν εργάζονται, δεν συμβουλεύουν, δεν κατέχουν μετοχές ή δεν λαμβάνουν χρηματοδότηση από οποιαδήποτε εταιρεία ή οργανισμό που θα επωφεληθεί από αυτό το άρθρο και δεν έχουν αποκαλύψει σχετικές σχέσεις πέρα από την ακαδημαϊκή τους απασχόληση.