Η νόσος του Αλτσχάιμερ μπορεί να είναι πιο συχνά κληρονομική από ό,τι πιστεύαμε προηγουμένως, σύμφωνα με μια νέα μελέτη. Παρουσιάζει μια πιο ξεκάθαρη εικόνα ενός γονιδίου που από καιρό ήταν γνωστό ότι συνδέεται με την κοινή μορφή άνοιας.
Οι συντάκτες της μελέτης, που δημοσιεύτηκε τη Δευτέρα στο περιοδικό Nature Medicine, λένε ότι μπορεί να είναι ακόμη και μια ξεχωριστή, κληρονομική μορφή της νόσου και ότι μπορεί να χρειαστούν άλλες προσεγγίσεις για τις δοκιμές και τη θεραπεία.
Σε άτομα που έχουν διαγνωστεί με Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές εντοπίζουν οικογενείς μορφές της νόσου και σποραδικές περιπτώσεις. Οι περισσότερες περιπτώσεις πιστεύεται ότι συμβαίνουν σποραδικά και αναπτύσσονται αργότερα στη ζωή. Οικογενείς μορφές, που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα από τα τρία γονίδια, τείνουν να εμφανίζονται νωρίτερα και είναι γνωστό ότι είναι σπάνιες. Αντιπροσωπεύουν περίπου το 2% όλων των διαγνώσεων Αλτσχάιμερ ή περίπου 1 στις 50 περιπτώσεις.
Σύμφωνα με το νέο παράδειγμα, μία στις έξι περιπτώσεις Αλτσχάιμερ θα θεωρείται κληρονομική ή οικογενειακή.
Αυτή η μεταβαλλόμενη εκτίμηση του κληρονομικού κινδύνου, λένε οι ερευνητές, οφείλεται στην καλύτερη κατανόηση του ρόλου ενός τέταρτου γονιδίου που φέρει το σχέδιο για τη δημιουργία μιας πρωτεΐνης που μεταφέρει λιπίδια που ονομάζεται απολιποπρωτεΐνη Ε, γνωστή ως APOE. Το APOE μεταφέρει τη χοληστερόλη σε όλο το σώμα και τον εγκέφαλο και πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στην εναπόθεση ή την απομάκρυνση των κολλωδών βήτα-αμυλοειδών πλακών που αποτελούν χαρακτηριστικό γνώρισμα του Αλτσχάιμερ.
Υπάρχουν τρεις τύποι γονιδίου APOE που μπορεί να φέρει ένα άτομο. Ένα που ονομάζεται APOE2 θεωρείται ότι προστατεύει από την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Το APOE3 πιστεύεται ότι προσδίδει ουδέτερο κίνδυνο ασθένειας.
Το ΑΠΟΕ4, από την άλλη, είναι άσχημα νέα. Είναι γνωστό εδώ και καιρό ότι τα άτομα με τουλάχιστον ένα αντίγραφο του γονιδίου APOE4 έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν Αλτσχάιμερ, ενώ τα άτομα με δύο αντίγραφα έχουν ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο.
Τώρα οι ερευνητές λένε ότι το APOE4 δεν πρέπει απλώς να αναγνωρίζεται ως παράγοντας κινδύνου, αλλά πρέπει να θεωρείται ως κληρονομική μορφή της νόσου, διασφαλίζοντας αποτελεσματικά ότι ένα άτομο που έχει δύο αντίγραφα θα έχει τις βιολογικές αλλαγές που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ στον εγκέφαλό του.
Ανακάλυψη του ρόλου των γονιδίων στη νόσο του Αλτσχάιμερ
Στη νέα μελέτη, ερευνητές από την Ισπανία και τις Ηνωμένες Πολιτείες συνέκριναν άτομα που είχαν δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 με άτομα που είχαν άλλες μορφές του γονιδίου APOE σε κλινικές δοκιμές.
Συνέκριναν επίσης άτομα με δύο αντίγραφα APOE4 με άτομα με άλλες κληρονομικές μορφές της νόσου: πρώιμη αυτοσωμική επικρατούσα νόσο Alzheimer (ADAD) και νόσο Alzheimer που σχετίζεται με το σύνδρομο Down (DSAD). Η μελέτη περιελάμβανε δεδομένα από σχεδόν 3.300 εγκεφάλους που ήταν αποθηκευμένοι στο Εθνικό Συντονιστικό Κέντρο Αλτσχάιμερ, καθώς και δεδομένα από επιπλέον 10.000 άτομα που συμμετείχαν σε πέντε κλινικές δοκιμές.
Όχι μόνο τα άτομα με δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 ήταν πολύ πιο πιθανό να αναπτύξουν τις βιολογικές αλλαγές που οδηγούν στη νόσο του Αλτσχάιμερ, παρόμοια με τα άτομα με άλλες γενετικές μορφές της νόσου, είχαν επίσης σχεδόν μια συγκεκριμένη διάγνωση: σχεδόν το 95% των ανθρώπων στις Μελέτες με δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 είχε τη βιολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ σε ηλικία 82 ετών.
Οι συγγραφείς της μελέτης λένε ότι ενώ το APOE4 προκαλεί αξιόπιστα τις βιολογικές αλλαγές που σχετίζονται με τη νόσο – τον σχηματισμό βήτα-αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο – το να έχεις ένα ή δύο αντίγραφα αυτού του γονιδίου δεν οδηγεί πάντα σε γνωστική έκπτωση. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι άνθρωποι μπορεί να έχουν APOE4 και να έχουν υψηλά επίπεδα βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους, αλλά δεν παρουσιάζουν συμπτώματα, ίσως λόγω άλλων γενετικών ή περιβαλλοντικών παραγόντων που προστατεύουν ταυτόχρονα τον εγκέφαλό τους. Για παράδειγμα, στο μεγάλο σύνολο δεδομένων των σχεδόν 3.300 εγκεφάλων που διατηρεί το Εθνικό Συντονιστικό Κέντρο Αλτσχάιμερ, 273 άτομα είχαν δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 και 240, ή το 88%, είχαν άνοια.
Όταν τα άτομα με δύο αντίγραφα του APOE4 έχουν συμπτώματα, τείνουν να τα εμφανίζουν νωρίτερα από άλλα. Κατά μέσο όρο, ανέπτυξαν Αλτσχάιμερ περίπου δέκα χρόνια νωρίτερα – περίπου στην ηλικία των 65 ετών – από τα άτομα με άλλες μορφές του γονιδίου APOE. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι η συσσώρευση βήτα-αμυλοειδούς και ταυ στον εγκέφαλό τους ακολούθησε σχεδόν την ίδια εξέλιξη με αυτή που παρατηρείται σε άτομα με άλλες κληρονομικές μορφές της νόσου. Η ασθένειά της ήταν πιο σοβαρή νωρίτερα στη ζωή της.
Σε όλες τις κληρονομικές μορφές της νόσου, «υπάρχουν εντυπωσιακές ομοιότητες στην πορεία της νόσου και στα συμπτώματα που εμφανίζονται», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Δρ. Juan Fortea, νευρολόγος και διευθυντής του τμήματος μνήμης του νευρολογικού τμήματος στο Hospital de la Santa Creu i Sant Pau στη Βαρκελώνη,σε συνέντευξη Τύπου.
Ο Fortea και οι συνεργάτες του υποστηρίζουν ότι για αυτούς τους λόγους, η παρουσία δύο αντιγράφων του γονιδίου APOE4 θα πρέπει να θεωρείται γενετική μορφή της νόσου και όχι απλώς κίνδυνος για αυτήν.
Ο Δρ. Ο Τσαρλς Μπέρνικ, αναπληρωτής ιατρικός διευθυντής του Κέντρου Υγείας του Εγκεφάλου Lou Ruvo στην κλινική του Κλίβελαντ, είπε ότι η μελέτη έδειξε πόσο ισχυρό είναι να υπάρχουν δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4.
«Πραγματικά οδηγεί μια διαδικασία ασθένειας», είπε ο Bernick, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Αλλαγή της κατανόησης των γενετικών κινδύνων
Η ισχύς του ρόλου του APOE4 στην ανάπτυξη του Αλτσχάιμερ δεν είχε αναγνωριστεί προηγουμένως, λένε οι ερευνητές, επειδή το APOE4 παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην υγεία της καρδιάς και πιστεύουν ότι πολλοί άνθρωποι με δύο αντίγραφα του γονιδίου πιθανότατα πέθαναν από καρδιαγγειακά αίτια πριν εμφανίσουν το Αλτσχάιμερ. αναπτηγμένος. Προηγούμενες μελέτες είχαν υπολογίσει ότι το 30 έως 35% των ατόμων με δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 θα ανέπτυξαν ήπια γνωστική εξασθένηση ή άνοια.
Οι ερευνητές λένε ότι βρήκαν επίσης μια επίδραση γονιδιακής δοσολογίας. Ενώ η ύπαρξη δύο αντιγράφων του APOE4 εξασφάλιζε ότι ένα άτομο θα είχε βήτα-αμυλοειδές και ταυ συσσώρευση στον εγκέφαλό του, η ύπαρξη μόνο ενός αντιγράφου του γονιδίου αύξανε επίσης τον κίνδυνο ενός ατόμου – αλλά όχι τόσο όσο το να έχει δύο αντίγραφα αυτού του γονιδίου.
Αυτό θα σήμαινε ότι το γονίδιο APOE4 είναι ημικυρίαρχο, είπε ο Fortea. Άλλες ασθένειες στις οποίες τα γονίδια παρουσιάζουν ημικυριαρχία περιλαμβάνουν τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και την υπερχοληστερολαιμία. Για παράδειγμα, στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, δύο αντίγραφα του γονιδίου προκαλούν δρεπανοκυτταρική αναιμία, αλλά ένα αντίγραφο προκαλεί δρεπανοκυτταρική αναιμία. Τα άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία συνήθως δεν έχουν συμπτώματα, αλλά η έντονη άσκηση μπορεί να τους κάνει πιο πιθανό να υποστούν θερμοπληξία ή μυϊκή απώλεια, ενώ μπορεί να εμφανιστούν κρίσεις πόνου σε ορισμένες καταστάσεις.
Η ταξινόμηση του APOE4 ως κληρονομικής μορφής της νόσου έχει ορισμένες μεγάλες επιπτώσεις. Πρώτον, θα σήμαινε ότι ένα πολύ μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων Αλτσχάιμερ προκαλείται από γονίδια από ό,τι πιστεύαμε προηγουμένως.
Πριν από το APOE4, οι μόνες γονιδιακές αλλαγές που ήταν γνωστό ότι προκαλούν Αλτσχάιμερ συνδέονταν με πρώιμες μορφές της νόσου και το σύνδρομο Down. Αντιπροσώπευαν περίπου το 2% των περιπτώσεων Αλτσχάιμερ, περίπου 1 στις 50.
Τα άτομα με δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 αντιπροσωπεύουν περίπου το 15% των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με Αλτσχάιμερ, ή μία στις επτά περιπτώσεις της νόσου.
Περίπου το 2% του συνολικού πληθυσμού φέρει δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4, γεγονός που θα το καθιστούσε μία από τις πιο κοινές κληρονομικές ασθένειες.
Το σημαντικό εύρημα από τη μελέτη, είπε ο Δρ. Ο Κωνσταντίνος Λυκέτσος, διευθυντής του Κέντρου Θεραπείας Μνήμης και Αλτσχάιμερ στο Τζονς Χόπκινς, είναι ότι η νόσος Αλτσχάιμερ δεν πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μονόλιθος. Αντιθέτως, δείχνει ότι υπάρχουν διαφορετικές μορφές ασθένειας που απαιτούν ατομική θεραπεία.
«Το θέμα είναι ότι πρέπει να αρχίσουμε να κάνουμε ιατρική ακριβείας και να την αναλύουμε. Ξεκινήστε με τη γενετική», είπε ο Λυκέτσος, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Δεν συνιστάται ο γενετικός έλεγχος
Επίσης, πιθανότατα θα αλλάξει τον τρόπο διάγνωσης και θεραπείας των ατόμων που φέρουν το γονίδιο APOE4.
Υπάρχουν διαθέσιμες εξετάσεις για τον προσδιορισμό της κατάστασης APOE4 ενός ατόμου, αλλά δεν συνιστώνται ως μέρος ρουτίνας της διάγνωσης. Αυτό ίσως πρέπει να αλλάξει, είπαν οι συγγραφείς της μελέτης.
«Η συναίνεση και οι κατευθυντήριες γραμμές δεν συνιστούν πλέον τη διενέργεια δοκιμών για το APOE4, και αυτό έγινε επειδή υπήρξε συμφωνία ότι δεν ήταν χρήσιμο για τη διάγνωση», είπε ο Fortea.
Η δοκιμή APOE συνιστάται για ασθενείς που αξιολογούνται για λήψη νέων φαρμάκων καθαρισμού αμυλοειδούς όπως το lecanemab.
Επειδή οι ασθενείς με Αλτσχάιμερ με δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4 διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρών παρενεργειών όπως οίδημα εγκεφάλου από αυτά τα φάρμακα καθαρισμού αμυλοειδών, ορισμένα θεραπευτικά κέντρα αποφάσισαν να μην τους προσφέρουν τα φάρμακα, δήλωσε ο συγγραφέας της μελέτης Δρ. Reisa Sperling, διευθύντρια του Κέντρου Έρευνας και Θεραπείας για τη νόσο του Αλτσχάιμερ στο Brigham and Women’s Hospital.
«Δεδομένων αυτών των δεδομένων, νομίζω ότι αυτό είναι πολύ προβληματικό», είπε, σημειώνοντας ότι είναι σημαντικό να μελετηθεί εάν είναι δυνατόν να βρεθεί μια ασφαλέστερη δόση ή ασφαλέστερες θεραπείες για αυτήν την ομάδα ασθενών.
«Για μένα αυτό σημαίνει απλώς ότι πρέπει να τα αντιμετωπίσουμε νωρίτερα», είπε ο Sperling, «και αυτή η έρευνα πραγματικά υποδηλώνει ότι πρέπει να τα αντιμετωπίζουμε αρκετά νωρίς, σε νεαρότερη ηλικία και σε πρώιμο στάδιο της παθολογίας, επειδή γνωρίζουμε ότι είναι “Είναι πολύ, πολύ πιθανό η απομείωση να συμβεί γρήγορα.”
Ο Δρ. Ο Sterling Johnson, συγγραφέας της μελέτης που διευθύνει το Μητρώο του Wisconsin για την Πρόληψη του Alzheimer στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin, είπε ότι είναι πολύ σημαντικό να ξεκινήσουν οι κλινικές δοκιμές λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση APOE4 των συμμετεχόντων.
“Μπορεί να χρειαστεί να τα αντιμετωπίσουμε ως ξεχωριστή ομάδα στην έρευνά μας, ώστε να μπορέσουμε πραγματικά να κατανοήσουμε τη σύνδεση μεταξύ αμυλοειδούς και ταυ και των συμπτωμάτων” σε άτομα με δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4, με τρόπο που κατά κάποιο τρόπο δεν το έχουμε κάνει ήταν δυνατό πριν, είπε ο Τζόνσον στη συνέντευξη Τύπου.
Για περισσότερες ειδήσεις και ενημερωτικά δελτία του CNN, δημιουργήστε έναν λογαριασμό στο CNN.com