Η Γη σχηματίστηκε πριν από 4,5 δισεκατομμύρια χρόνια και η ζωή ξεκίνησε λιγότερο από ένα δισεκατομμύριο χρόνια αργότερα. Αν και η ζωή όπως ξέρουμε εξαρτάται από τέσσερα κύρια μακρομόρια – DNA, RNA, πρωτεΐνες και λιπίδια – πιστεύεται ότι στην αρχή της ζωής υπήρχε μόνο ένα: το RNA.
Δεν αποτελεί έκπληξη ότι το RNA μάλλον ήρθε πρώτο. Είναι το μόνο από αυτά τα μεγάλα μακρομόρια που μπορεί και να αναπαραχθεί και να καταλύσει χημικές αντιδράσεις, οι οποίες και οι δύο είναι ζωτικής σημασίας για τη ζωή. Όπως το DNA, το RNA αποτελείται από μεμονωμένα νουκλεοτίδια που συνδέονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν αλυσίδες. Οι επιστήμονες αρχικά κατάλαβαν ότι η γενετική πληροφορία ρέει προς μία κατεύθυνση: το DNA μεταγράφεται σε RNA και το RNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Αυτή η αρχή ονομάζεται κεντρικό δόγμα της μοριακής βιολογίας. Υπάρχουν όμως πολλές αποκλίσεις.
Ένα σημαντικό παράδειγμα εξαίρεσης από το κεντρικό δόγμα είναι ότι ορισμένα RNA δεν μεταφράζονται ποτέ ούτε κωδικοποιούνται σε πρωτεΐνες. Αυτή η συναρπαστική απόκλιση από το κεντρικό δόγμα με οδήγησε να αφιερώσω την επιστημονική μου καριέρα στην κατανόηση του τρόπου λειτουργίας του. Στην πραγματικότητα, η έρευνα για το RNA υστερεί σε σχέση με άλλα μακρομόρια. Αν και υπάρχουν αρκετές κατηγορίες αυτών των λεγόμενων μη κωδικοποιημένων RNA, ερευνητές σαν εμένα έχουν αρχίσει να δίνουν μεγάλη έμφαση σε σύντομες εκτάσεις γενετικού υλικού που ονομάζονται microRNA και στις δυνατότητές τους να θεραπεύουν διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.
MicroRNA και ασθένεια
Οι επιστήμονες θεωρούν τα microRNA ως κύριους ρυθμιστές του γονιδιώματος λόγω της ικανότητάς τους να συνδέονται και να αλλάζουν την έκφραση πολλών RNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Στην πραγματικότητα, ένα μόνο microRNA μπορεί να ρυθμίσει μεταξύ 10 και 100 RNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αντί να μεταφράζουν το DNA σε πρωτεΐνες, μπορούν αντ’ αυτού να συνδεθούν με RNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες για να σιωπήσουν τα γονίδια.
Ο λόγος που τα microRNA μπορούν να ρυθμίσουν μια τόσο διαφορετική δεξαμενή RNA οφείλεται στην ικανότητά τους να συνδέονται με RNA στόχους με τα οποία δεν ταιριάζουν απόλυτα. Αυτό σημαίνει ότι ένα μεμονωμένο microRNA μπορεί συχνά να ρυθμίσει μια δεξαμενή στόχων, όλοι εμπλέκονται σε παρόμοιες διαδικασίες στο κύτταρο, με αποτέλεσμα μια ενισχυμένη απόκριση.
Επειδή ένα μεμονωμένο microRNA μπορεί να ρυθμίσει πολλά γονίδια, πολλά microRNA μπορούν να συμβάλουν στην ασθένεια όταν σταματήσουν να λειτουργούν.
Το 2002, οι ερευνητές εντόπισαν για πρώτη φορά το ρόλο των δυσλειτουργικών microRNA στη νόσο ασθενών με έναν τύπο καρκίνου του αίματος και του μυελού των οστών που ονομάζεται χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Αυτός ο καρκίνος προκύπτει από την απώλεια δύο microRNA που κανονικά εμπλέκονται στην παρεμπόδιση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων. Έκτοτε, οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει πάνω από 2.000 microRNAs στον άνθρωπο, πολλά από τα οποία μεταβάλλονται σε διάφορες ασθένειες.
Το πεδίο έχει επίσης αναπτύξει μια αρκετά σταθερή κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η δυσλειτουργία του microRNA συμβάλλει στην εμφάνιση ασθένειας. Η αλλαγή ενός microRNA μπορεί να αλλάξει πολλά άλλα γονίδια, με αποτέλεσμα μια ποικιλία αλλαγών που μπορούν συνολικά να αλλάξουν τη φυσιολογία του κυττάρου. Για παράδειγμα, περισσότεροι από τους μισούς καρκίνους έχουν σημαντικά μειωμένη δραστηριότητα ενός microRNA που ονομάζεται miR-34a. Επειδή το miR-34a ρυθμίζει πολλά γονίδια που εμπλέκονται στην πρόληψη της ανάπτυξης και της μετανάστευσης των καρκινικών κυττάρων, η απώλεια του miR-34a μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου.
Οι ερευνητές εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης microRNAs ως θεραπευτικό κατά του καρκίνου, των καρδιακών παθήσεων, των νευροεκφυλιστικών ασθενειών και άλλων. Ενώ τα αποτελέσματα στο εργαστήριο ήταν πολλά υποσχόμενα, η εισαγωγή θεραπειών με microRNA στην κλινική παρουσίασε αρκετές προκλήσεις. Πολλά από αυτά σχετίζονται με την αναποτελεσματική παροχή στα κύτταρα-στόχους και την κακή σταθερότητα, γεγονός που περιορίζει την αποτελεσματικότητά τους.
Παράδοση microRNA στα κύτταρα
Ένας λόγος που είναι δύσκολο να παραδοθούν θεραπείες microRNA στα κύτταρα είναι ότι οι θεραπείες με microRNA πρέπει να στοχεύουν σε άρρωστα κύτταρα, αποφεύγοντας παράλληλα τα υγιή κύτταρα. Σε αντίθεση με τα εμβόλια mRNA COVID-19, τα οποία προσλαμβάνονται από τη σάρωση των ανοσοκυττάρων των οποίων η δουλειά είναι να αναγνωρίζουν ξένα υλικά, οι θεραπείες με microRNA πρέπει να ξεγελάσουν τον οργανισμό ώστε να πιστέψει ότι δεν είναι ξένο για να αποφευχθεί μια επίθεση του ανοσοποιητικού και να γίνουν τα κύτταρα στα οποία προορίζονται να φτάσουν.
Οι επιστήμονες διερευνούν διαφορετικούς τρόπους για να παραδώσουν θεραπείες με microRNA στα συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους τους. Μια μέθοδος που προσελκύει μεγάλη προσοχή βασίζεται στη σύνδεση του microRNA απευθείας με έναν συνδέτη, έναν τύπο μικρού μορίου που συνδέεται με συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων. Σε σύγκριση με υγιή κύτταρα, τα νοσούντα κύτταρα μπορεί να έχουν δυσανάλογο αριθμό επιφανειακών πρωτεϊνών ή υποδοχέων. Οι συνδέτες μπορούν επομένως να βοηθήσουν τα microRNA να φτάσουν στα άρρωστα κύτταρα με στοχευμένο τρόπο, αποφεύγοντας παράλληλα τα υγιή κύτταρα. Ο πρώτος συνδετήρας που εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για την παροχή μικρών RNA όπως microRNA, Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη ή GalNAc, παρέχει κατά προτίμηση RNA στα ηπατικά κύτταρα.
Για να αναγνωριστούν συνδετήρες που μπορούν να παραδώσουν μικρά RNA σε άλλα κύτταρα, πρέπει να βρεθούν υποδοχείς που εκφράζονται σε αρκετά υψηλά επίπεδα στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων. Τυπικά απαιτούνται περισσότερα από ένα εκατομμύριο αντίγραφα ανά κύτταρο για να επιτευχθεί επαρκής παροχή φαρμάκου.
Ένας σημαντικός συνδέτης είναι το φολικό οξύ, που ονομάζεται επίσης βιταμίνη Β9, ένα μικρό μόριο που είναι ζωτικής σημασίας σε περιόδους ταχείας κυτταρικής ανάπτυξης, όπως η εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεδομένου ότι ορισμένα κύτταρα όγκου έχουν ένα εκατομμύριο υποδοχείς φυλλικού οξέος, αυτός ο συνδέτης παρέχει άφθονες ευκαιρίες για την παροχή επαρκούς θεραπευτικού RNA για την καταπολέμηση διαφόρων τύπων καρκίνου. Για παράδειγμα, το εργαστήριό μου ανέπτυξε ένα νέο μόριο που ονομάζεται FolamiR-34a – φυλλικό οξύ συζευγμένο με miR-34a – που μείωσε το μέγεθος των όγκων του καρκίνου του μαστού και του πνεύμονα σε ποντίκια.
Κάνοντας τα microRNA πιο σταθερά
Μια άλλη πρόκληση στη χρήση μικρών RNA είναι η χαμηλή τους σταθερότητα, η οποία οδηγεί στην ταχεία αποικοδόμησή τους. Επομένως, οι θεραπείες που βασίζονται σε RNA είναι γενικά βραχύβιες στον οργανισμό και απαιτούν συχνές δόσεις για να διατηρηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Για να ξεπεράσουν αυτή την πρόκληση, οι ερευνητές τροποποιούν μικρά RNA με διάφορους τρόπους. Ενώ κάθε RNA απαιτεί ένα συγκεκριμένο πρότυπο τροποποίησης, οι επιτυχημένες τροποποιήσεις μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τη σταθερότητά του. Αυτό μειώνει την ανάγκη για συχνή δοσολογία, η οποία με τη σειρά της μειώνει την επιβάρυνση και το κόστος της θεραπείας.
Για παράδειγμα, τα τροποποιημένα GalNAc siRNAs, μια άλλη μορφή μικρών RNAs, μειώνουν τη δόση στα μη διαιρούμενα κύτταρα από κάθε λίγες ημέρες σε μία φορά κάθε έξι μήνες. Η ομάδα μου ανέπτυξε συνδέτες φυλλικού οξέος που συνδέονται με τροποποιημένα microRNA για τη θεραπεία του καρκίνου, μειώνοντας τη δόση από μία φορά κάθε δεύτερη μέρα σε μία φορά την εβδομάδα. Σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, όπου τα κύτταρα διαιρούνται γρήγορα και αραιώνουν γρήγορα το παρεχόμενο microRNA, αυτή η αύξηση της δραστηριότητας αποτελεί σημαντική πρόοδο στον τομέα. Αναμένουμε ότι αυτή η επιτυχία θα διευκολύνει την περαιτέρω ανάπτυξη αυτού του συνδεδεμένου με φολικό microRNA ως θεραπεία για τον καρκίνο τα επόμενα χρόνια.
Ενώ υπάρχει ακόμη πολλή δουλειά που πρέπει να γίνει για να ξεπεραστούν τα εμπόδια που σχετίζονται με τις θεραπείες με microRNA, είναι σαφές ότι το RNA υπόσχεται ως θεραπευτικός παράγοντας για πολλές ασθένειες.
Αυτό το άρθρο αναδημοσιεύτηκε από το The Conversation, έναν μη κερδοσκοπικό, ανεξάρτητο ειδησεογραφικό οργανισμό που σας φέρνει γεγονότα και αξιόπιστες αναλύσεις για να σας βοηθήσει να κατανοήσετε τον περίπλοκο κόσμο μας. Σας αρέσει αυτό το άρθρο; Εγγραφείτε στο εβδομαδιαίο ενημερωτικό δελτίο μας.
Το έγραψε: Andrea Kasinski, Πανεπιστήμιο Purdue.
Διαβάστε περισσότερα:
Ο Andrea Kasinski λαμβάνει χρηματοδότηση από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, το Υπουργείο Άμυνας και την American Lung Association. Η Kasinski είναι επίσης ο εφευρέτης αρκετών ασθενών που σχετίζονται με τις ανακαλύψεις της στον τομέα της θεραπευτικής RNA.